La dihydromyricétine améliore les troubles cognitifs induits par l’isolement social et les changements astrocytaires chez la souris

La solitude sert de prédicteur précoce de problèmes psychologiques comme le trouble anxieux qui pourraient conduire à des pensées suicidaires et à un risque de déclin cognitif plus tard dans la vie.31.32. La pandémie de COVID-19 et l’isolement social ont amplifié la prévalence du trouble anxieux qui est susceptible de persister dans la période post-pandémique. Dans cette étude, nous avons constaté que l’isolement social aggravait les capacités cognitives et de mémoire car il diminuait l’ORI dans les tests NOR et RI dans les tests NCR, augmentait la densité des astrocytes, réduisait la taille des astrocytes avec des branches plus courtes et réduisait la complexité morphologique dans l’hippocampe. La DHM a amélioré la mémoire, la cognition et la plasticité astrocytaire chez ces souris. Nos résultats indiquent que l’isolement social entraîne des déficits de la mémoire et de la cognition, ainsi qu’une atrophie des astrocytes de l’hippocampe chez des souris modèles d’anxiété induite par l’isolement social. Auparavant, nous avons montré que quatre semaines d’isolement social augmentaient considérablement les comportements anxieux chez la souris, tandis que deux semaines d’administration de DHM réduisaient ces comportements.13. Dans cette étude, nous illustrons davantage la capacité du DHM à améliorer la perte cognitive induite par l’isolement social. Sur la base de NCR et NOR, la mémoire et les capacités cognitives de souris socialement isolées ont été restaurées par l’administration de DHM, ce qui suggère que le DHM possède des propriétés neuroprotectrices qui améliorent ces déficits (Fig. 1). Parce que l’hippocampe est l’une des premières régions du cerveau à subir des dommages dans les troubles cognitifs légers, y compris les premiers stades de la MA33.34nous avons concentré nos études d’imagerie sur l’hippocampe.

Une distance et une structure de synapse appropriées sont essentielles pour la neurotransmission et donc essentielles pour une cognition et une mémoire précises. Les astrocytes soutiennent la connexion synaptique et sont donc également des acteurs essentiels de la cognition17,18. Comme Buss et ses collègues (2021) l’ont démontré, la rupture de l’organisation des circuits était associée à un vieillissement cognitif diminué et à une réduction de l’entrée synaptique DG sur les neurones pyramidaux CA335. D’autres études ont également trouvé une diminution de la densité synaptique avec une diminution des capacités cognitives et de la mémoire chez les personnes atteintes de MA11,36,37. Nos résultats actuels montrent une diminution de la complexité et de la taille des astrocytes, parallèlement à une diminution des capacités cognitives et de la mémoire chez les souris anxieuses (Figs. 1, 2C et 3), suggérant une réduction de la capacité des astrocytes à soutenir les synapses. Une enquête plus approfondie est nécessaire pour comprendre la relation entre la morphologie des astrocytes et la densité/fonction synaptique, y compris des études impliquant des marqueurs synaptiques.

Les astrocytes hippocampiques sont principalement protoplasmiques (hautement ramifiés), expriment fortement GFAP et sont dynamiques dans les changements liés à la réponse immunitaire et à l’élimination des synapses38. Bien que l’expression de GFAP soit généralement réduite chez les animaux âgés39, le lien entre l’expression de GFAP et la réactivité astrocytaire dans la MA est controversé. Alors que beaucoup ont trouvé des niveaux plus élevés de GFAP dans l’hippocampe avec la progression clinique de la MA, d’autres n’ont observé aucune différence entre les cerveaux sains et affligés chez l’homme.29. La différence est probablement attribuée à la fois à la région du cerveau38 et le stade de la maladie. Aux premiers stades cliniques des modèles de souris transgéniques AD, les astrocytes ont montré une atrophie – volume, surface et complexité morphologique réduits – et une expression réduite de GFAP, tandis que la progression de la maladie correspondait à une expression accrue de GFAP22. Ces observations se sont reflétées dans les cerveaux post-mortem de patients atteints de MA, en plus de la réduction de la complexité des astrocytes et du volume occupé par un seul astrocyte.22h39. Les astrocytes de nos souris socialement isolées présentaient une densité cellulaire accrue mais une réduction de la taille et de la complexité morphologique (Figs. 2, 3), ce qui suggère que l’isolement social peut induire une atrophie des astrocytes, perturbant potentiellement le soutien synaptique et les capacités neuroprotectrices. Alors que Hama et al. (2004) et Oyabu et al. (2020) ont démontré qu’une densité astrocytaire accrue augmentait la transmission synaptique excitatrice dans les cultures primaires de rat et de souris.40.41notre groupe a précédemment trouvé des réductions de la transmission synaptique inhibitrice (GABAPOURR) dans des tranches de cerveau de souris13. Ainsi, dans l’isolement social, une densité astrocytaire accrue peut perturber l’équilibre de la transmission synaptique en raison d’une transmission excitatrice accrue et d’une transmission inhibitrice réduite. Ce déséquilibre peut conduire au(x) comportement(s) nerveux, agité(s) ou agressif(s) observé(s) dans les troubles anxieux42. Des études supplémentaires devraient examiner le rôle des astrocytes dans l’augmentation ou la diminution de la transmission synaptique, ainsi que les mécanismes en amont de la prolifération et de la fonction astrocytaire.

Fait intéressant, alors que SoIso seul augmentait la densité et la taille des astrocytes, nous avons constaté que l’administration de SoIso-DHM ne modifiait pas la densité des astrocytes (Fig. 2B) mais présentait des astrocytes plus gros (Fig. 2C, D) par rapport au témoin. De plus, une analyse tridimensionnelle a montré que les souris ayant reçu du DHM avaient des branches d’astrocytes plus longues et plus épaisses avec une complexité morphologique supérieure à celles des témoins, SoIso et DHM (Fig. 3). Ces résultats sont significatifs car après l’isolement social, le DHM a non seulement restauré une densité astrocytaire similaire à celle du contrôle, mais il a également modifié la morphologie astrocytaire. Ces changements induits par le DHM sont similaires à ceux observés chez des souris et des rats âgés qui ont été exposés à des enrichissements environnementaux tels que des jouets, des roues de course et d’autres souris.22. Ces rongeurs ont montré une complexité morphologique et une plasticité accrues dans les astrocytes et des capacités cognitives améliorées.22. Nos résultats reflètent ces données, car les souris ayant reçu du DHM ont montré une récupération des capacités cognitives et de la mémoire (Fig. 1). Ainsi, l’isolement social induit des symptômes de vieillissement précoce chez la souris, tandis que le DHM récupère ces symptômes, potentiellement en restaurant la capacité astrocytaire à soutenir les synapses.

Dans nos études précédentes avec des souris socialement isolées, nous avons signalé que le DHM inversait les niveaux réduits d’adénine triphosphate (ATP) et de géphyrine, une protéine d’échafaudage qui soutient et stabilise le regroupement du GABA post-synaptique.POUR récepteurs13. Nous avons également récemment démontré que le DHM améliorait le GABAPOURCourants médiés par R, microglie et neuroinflammation dans le même modèle de souris13h43. GABAPOURLes R sont fortement exprimés dans les astrocytes et leur permettent de détecter et de répondre à leur environnement44.45. L’activation des récepteurs induit une dépolarisation membranaire – au lieu d’une hyperpolarisation comme dans les neurones – et augmente le Ca intracellulaire2+stimulant la libération de diverses molécules signal comme l’ATP46. Il a cependant été démontré que la neuroinflammation réduit le GABA astrocytairePOURExpression R et neurotransmission47. Collectivement, ces résultats suggèrent que l’isolement social induit un GABA inappropriéPOURRegroupement de R via la régulation négative de la géphyrine, réduisant par la suite la capacité des astrocytes à répondre à leur environnement. La perte de cette capacité peut induire une atrophie astrocytaire, qui entraîne alors une perte des fonctions homéostatiques et/ou synaptiques48. L’augmentation de la densité astrocytaire dans l’hippocampe pourrait être le résultat de mécanismes compensatoires, dans lesquels les astrocytes migrent vers des zones où la transmission synaptique est réduite. Nous émettons l’hypothèse que le DHM module la plasticité des astrocytes et inverse/empêche ces changements en favorisant un bon GABAPOURRegroupement et fonctionnement de R. Notre hypothèse et le mécanisme en amont de l’expression de la géphyrine seront étudiés dans de futures études.

Dans cette étude, nous avons détecté des changements dans la mémoire, la cognition et les astrocytes de l’hippocampe dans des modèles de souris anxieuses induites par l’isolement social. Ces changements substantiels sur une courte période suggèrent que l’anxiété et le stress répétés ou prolongés pourraient entraîner des conséquences plus importantes à long terme, telles que des lésions cérébrales permanentes, la démence et la maladie d’Alzheimer (MA). De plus, les médicaments anxiolytiques actuels ne sont souvent pas entièrement efficaces et ne sont pas facilement disponibles pour les individus, de sorte qu’ils ont une capacité minimale à prévenir ces conséquences à long terme.42. Le développement et la commercialisation de nouveaux médicaments sont également opportuns et coûteux49,50,51, et ne peut donc pas faire face rapidement à la forte augmentation de l’anxiété, des TSA et de la diminution du bien-être mental due à la pandémie. En revanche, le DHM a un fort potentiel de développement en tant qu’intervention rapide et précoce contre l’anxiété, d’autant plus que le vaste processus de développement de thérapies de novo est éliminé.cinquante.

Cette étude est sujette à quelques limites. Premièrement, il a été démontré que la prévalence et la pathologie de l’anxiété diffèrent entre les sexes52, et notre étude actuelle n’incluait que des hommes. Ainsi, des études en miroir chez des souris femelles sont en cours. Parce que l’astrocyte est une zone dense et compacte avec des branches qui se chevauchent, nous n’avons pas pu obtenir d’images pour un vrai astrocyte unique. L’analyse morphologique, bien que basée sur un seuil, peut ne pas être entièrement précise. Néanmoins, nos résultats mettent en lumière l’impact de l’isolement social sur la cognition et les capacités neuroprotectrices/astrocytaires.

Nos résultats sur les effets cognitifs et cellulaires négatifs de l’isolement social suggèrent que l’isolement social peut entraîner une perte synaptique précoce et des signes de vieillissement. De plus, nous avons démontré l’activité thérapeutique du DHM pour restaurer ces dommages cognitifs et remodeler les astrocytes. Nos résultats suggèrent une implication des astrocytes dans les troubles cognitifs et l’anxiété induits par l’isolement social et démontrent le potentiel des astrocytes en tant que cible thérapeutique. De plus, notre étude indique que le DHM est un candidat prometteur pour une intervention précoce contre l’anxiété, les troubles cognitifs et les risques à long terme de lésions cérébrales permanentes. Des actions rapides retarderont le vieillissement du cerveau, les dysfonctionnements cognitifs et la progression potentielle de maladies graves comme la démence et la MA. Une intervention précoce est essentielle pour prévenir de tels résultats irréversibles.

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